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算作2012岁首度建议的一种新式细胞逝世面容[1]荷兰赌，铁逝世仍是发现就引起了凡俗蔼然，在神经退行性疾病、脑卒中、等诸多征询界限中皆有其身影。探究铁逝世的调控机制，以此寻找新的疾病调养靶点，成为了刻下的征询热门之一。CRISPR文库算作靶点筛选的有劲器具，早已在铁逝世征询界限大放异彩。今天，小源就为大家梳理一下CRISPR文库是奈何垄断到铁逝世靶点筛选的征询中吧！

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铁逝世发盼望制

小源给大家先好像先容一下铁逝世是奈何发生的吧，顾名念念义，铁逝世是一种铁离子依赖的细胞逝世面容，当细胞外的三价铁离子Fe3+ 通过被转运到细胞质中，Fe3+ 会被复原形成亚铁离子Fe2+ ；在平素情况下，Fe 2+ 会优先形成Fe2+ 复合物，过剩的Fe2+ 则通过亚铁转运卵白输送到细胞外。当Fe2+ 含量超负荷后，过量的Fe2+ 无法实时排出细胞，况且在细胞质中遍及聚集，游离的Fe2+ 进一步通过芬顿响应产生遍及的活性氧(ROS)物资，这些ROS则会酿成细胞膜上不阔气脂肪酸过氧化，使得细胞膜功能丧失以及细胞膜翻脸，最终导致细胞逝世[2-4]。

图1 铁逝世调控信号通路[4]

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本体上，铁逝世的发生是由于细胞内氧化复原系统失衡、过氧化物含量过高，使得细胞膜上的不阔气脂肪酸被氧化，酿成细胞膜功能受损以致翻脸。谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4)由于其高效的膜脂过氧化物撤废能力，是首个被发现的铁逝世防止剂且被以为是铁逝世的中枢调控因子。跟着铁逝世征询的发展，尤其是CRISPR文库筛选技巧的产生，越来越多的铁逝世调控因子被发现，其中大家所熟知的FSP1、GCH1以及最新报导的DHCR7等基因均是通过CRISPR文库筛选发现，接下来小源为大家逐个先容吧。

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CRISPR文库筛选发现FSP1

在一些GPX4敲除的肿瘤细胞系中，一些细胞仍然具有铁逝世抗性，这意味着除了GPX4除外，还有其他通路鼎新铁逝世。为了找出其他的铁逝世抗性基因，Bersuker等东谈主对骨赘瘤细胞 U2 OS进行了合成致死文库的筛选。使用GPX4防止剂RSL3解决U2 OS文库细胞后，通过负向筛选发现FSP1权贵丢失，阐述FSP1基因敲除对铁逝世高度敏锐即FSP1的抒发会防止细胞铁逝世的发生。征询者们进一步推行发现，FSP1通过产生抗氧化花样的CoQ10促进癌细胞对铁逝世的抵御作用[5]。跟着铁逝世征询的长远，越来越多的FSP1与铁逝世相干的著述被发表，这些著述的发表阐述了CRISPR文库筛选靶点的可靠性。

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图2 合成致死文库筛选发现FSP1[5]

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GCH1/BH4信号通路防止铁逝世

除了上述提到的FSP1/CoQ10信号通路防止铁逝世，GCH1/BH4亦然连年来通过CRISPR文库筛选发现的防止铁逝世的信号通路之一。Kraft等东谈主使用三种不同铁逝世提醒面容（RSL3、IKE和GPX4基因敲除）解决小鼠成纤维细胞，并进行全基因组激活文库筛选。通过比拟分析三种不同解决面容中sgRNA富集信息，征询者们发现只好GCH1基因在这三种解决条目下均权贵富集。该团队进一步征询发现，GCH1通过促进抗氧化剂BH4的抒发从而防止细胞铁逝世[6]。无额外偶，Soula等东谈主用代谢基因敲除文库筛选Jurkat细胞中的铁逝世抗性基因，雷同发现GCH1基因以偏抓他BH4合成相干的基因权贵富集，并考证了在Jurkat细胞中GCH1/BH4信号通路对铁逝世的防止作用[7]。

图3 全基因组激活文库[6](图A)与代谢基因敲除文库[7](图B)均富集到GCH1

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7-DHC含量调控铁逝世

最近，同济大学王平教导团队于Nature杂志上发表了一篇通过全基因组敲除文库筛选铁逝世靶点的著述。该团队使用RSL3解决293T文库细胞后，通过测序分析发现远端胆固醇合成通路基因权贵富集，其中MSMO1、CYP51A1、EBP和SC5D基因具有抗铁逝世的作用，而DHCR7具有促进铁逝世的作用。在远端胆固醇合成通路中，MSMO1、CYP51A1、EBP和SC5D基因促进7-脱氢胆固醇（7-DHC）的合成，而DHCR7则会促进7-DHC转念为胆固醇，这阐述7-DHC含量可能是调控铁逝世的关键。进一步征询7-DHC与铁逝世之间的关系，该团队发现7-DHC在铁逝世中充任抗氧化剂的作用，以自己被氧化为代价防止磷脂过氧化，从而幸免铁逝世的发生[8]。值得一提的是，Freitas等东谈主在Nature上同时发表的背靠背著述也指出7-DHC是内源性的铁逝世防止剂，这也印证了文库筛选遵循的准确性[9]。

图4 全基因组敲除文库筛选揭示远端胆固醇合成通路与铁逝世的关系[8]

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其实，使用CRISPR文库筛选到的铁逝世靶点远不啻于此，如姜学军团队通过全基因组激活文库筛选发现MBOAT2基因鼎新细胞中不阔气脂肪酸因素，防止铁逝世发生[10]；Ryan等东谈主使用全基因组敲除文库筛选神经细胞，发现囊泡输送基因SEC24B促进小胶质细胞铁逝世[11]等等。

通过以上案例不丢丑出，用CRISPR文库筛选靶点具有精度高、可叠加性好等性格，况且CRISPR文库已助力多篇铁逝世征询高分著述发表。而刻下发现的铁逝世靶点基因可能仅仅铁逝世调控采汇集的冰山一角，在不同细胞中可能有其额外的铁逝世调控机制，是以还有许多铁逝世未知靶点恭候发掘。若是你有寻找铁逝世靶点的需求，迅速将CRISPR文库用起来吧！

参考文件

[1]Dixon SJ, Lemberg KM, Lamprecht MR, Skouta R, Zaitsev EM, Gleason CE, Patel DN, Bauer AJ, Cantley AM, Yang WS, Morrison B 3rd, Stockwell BR. Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotic cell death. Cell. 2012 May 25;149(5):1060-72.

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[2]Bai Q, Liu J, Wang G. Ferroptosis, a Regulated Neuronal Cell Death Type After Intracerebral Hemorrhage. Front Cell Neurosci. 2020 Nov 16;14:591874.

[3]Stockwell BR. Ferroptosis turns 10: Emerging mechanisms, physiological functions, and therapeutic applications. Cell. 2022 Jul 7;185(14):2401-2421.

[4]Tang D, Chen X, Kang R, Kroemer G. Ferroptosis: molecular mechanisms and health implications. Cell Res. 2021 Feb;31(2):107-125.

[5]Bersuker K, Hendricks JM, Li Z, Magtanong L, Ford B, Tang PH, Roberts MA, Tong B, Maimone TJ, Zoncu R, Bassik MC, Nomura DK, Dixon SJ, Olzmann JA. The CoQ oxidoreductase FSP1 acts parallel to GPX4 to inhibit ferroptosis. Nature. 2019 Nov;575(7784):688-692.

[6]Kraft VAN, Bezjian CT, Pfeiffer S, Ringelstetter L, Müller C, Zandkarimi F, Merl-Pham J, Bao X, Anastasov N, Kössl J, Brandner S, Daniels JD, Schmitt-Kopplin P, Hauck SM, Stockwell BR, Hadian K, Schick JA. GTP Cyclohydrolase 1/Tetrahydrobiopterin Counteract Ferroptosis through Lipid Remodeling. ACS Cent Sci. 2020 Jan 22;6(1):41-53.

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[7]Soula M, Weber RA, Zilka O, Alwaseem H, La K, Yen F, Molina H, Garcia-Bermudez J, Pratt DA, Birsoy K. Metabolic determinants of cancer cell sensitivity to canonical ferroptosis inducers. Nat Chem Biol. 2020 Dec;16(12):1351-1360.

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[8]Li Y, Ran Q, Duan Q, Jin J, Wang Y, Yu L, Wang C, Zhu Z, Chen X, Weng L, Li Z, Wang J, Wu Q, Wang H, Tian H, Song S, Shan Z, Zhai Q, Qin H, Chen S, Fang L, Yin H, Zhou H, Jiang X, Wang P. 7-Dehydrocholesterol dictates ferroptosis sensitivity. Nature. 2024 Feb;626(7998):411-418.

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[9]Freitas FP, Alborzinia H, Dos Santos AF, Nepachalovich P, Pedrera L, Zilka O, Inague A, Klein C, Aroua N, Kaushal K, Kast B, Lorenz SM, Kunz V, Nehring H, Xavier da Silva TN, Chen Z, Atici S, Doll SG, Schaefer EL, Ekpo I, Schmitz W, Horling A, Imming P, Miyamoto S, Wehman AM, Genaro-Mattos TC, Mirnics K, Kumar L, Klein-Seetharaman J, Meierjohann S, Weigand I, Kroiss M, Bornkamm GW, Gomes F, Netto LES, Sathian MB, Konrad DB, Covey DF, Michalke B, Bommert K, Bargou RC, Garcia-Saez A, Pratt DA, Fedorova M, Trumpp A, Conrad M, Friedmann Angeli JP. 7-Dehydrocholesterol is an endogenous suppressor of ferroptosis. Nature. 2024 Feb;626(7998):401-410.

[10]Liang D, Feng Y, Zandkarimi F, Wang H, Zhang Z, Kim J, Cai Y, Gu W, Stockwell BR, Jiang X. Ferroptosis surveillance independent of GPX4 and differentially regulated by sex hormones. Cell. 2023 Jun 22;186(13):2748-2764.e22.

[11]Ryan SK, Zelic M, Han Y, Teeple E, Chen L, Sadeghi M, Shankara S, Guo L, Li C, Pontarelli F, Jensen EH, Comer AL, Kumar D, Zhang M, Gans J, Zhang B, Proto JD, Saleh J, Dodge JC, Savova V, Rajpal D, Ofengeim D, Hammond TR. Microglia ferroptosis is regulated by SEC24B and contributes to neurodegeneration. Nat Neurosci. 2023 Jan;26(1):12-26.

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